线粒体，一种双层膜细胞器，直径约0.5~1.0微米，细胞中制造能量的结构，是细胞进行呼吸作用产生能量的场所。而且，线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系，但其基因组大小有限，是一种半自主细胞器。除了为细胞供能外，线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程，并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。
网址：https://www.britannica.com/science/mitochondrion
线粒体的功能状态与线粒体膜电位、线粒体膜通道、线粒体Ca2+浓度、ATP生成、呼吸链复合体活性、活性氧生成以及DNA突变密切相关。线粒体功能失调对人类的健康影响大且广，线粒体功能障碍主要表现在线粒体形态结构的改变、ATP 合成减少、活性氧物种的过度产生、动力学失衡和 mtDNA 损伤。
线粒体研究大热
关于线粒体的研究历史虽然比较长，但其相关研究在近十年来仍呈爆发式增长。线粒体是近几年国自然医学部中标项目中最热的关键词之一，也近年来高分文章的焦点之一。
线粒体相关国自然课题数据分析
首先，线粒体与“疾病问题”息息相关。近年来的研究表明，线粒体功能失调与人体各个系统的疾病如神经系统疾病、心血管系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、糖尿病以及DNA损伤反应相关癌症的发生与发展联系紧密。癌细胞虽然不需要线粒体提供的能量就能存活，但癌细胞没有线粒体就不能生成新的DNA链，增殖形成肿瘤，因此，线粒体在肿瘤形成过程中发挥关键作用。
最重要的是，线粒体可以通过多种机制控制细胞死亡的方式，特别是调节性细胞死亡，如细胞凋亡（apoptosis）、NETosis、细胞焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）等。
线粒体延伸方向也比较多。通过文献调研，线粒体研究文章中重要的关键词有细胞凋亡（Apoptosis），氧化应激（Oxidative Stress），线粒体自噬（Mitophagy），衰老，炎症等。
这也意味着，线粒体研究可与其他国自然热点相结合，实现“强强联合”。
线粒体相关方面研究，可以从以下几方面入手：
①线粒体生物学：研究线粒体的结构、功能和生物合成在细胞代谢和能量供应中的作用；
②线粒体与疾病关联：探索线粒体在各种疾病如代谢性疾病、神经系统疾病、心血管疾病中的作用；
③线粒体动力学：研究线粒体的运动、融合和分裂等动态过程对细胞功能和健康的影响；
④线粒体质量控制：研究线粒体的质量控制机制，如线粒体的选择性自噬（线粒体自噬）和线粒体融合等；
⑤线粒体与老化：探索线粒体在细胞老化和衰老过程中的作用，以及线粒体相关的抗老化策略。
线粒体动力学
线粒体还是一种高度动态的细胞器，可进行连续循环的融合与分裂，以改变线粒体形态、大小及位置，该生理过程被称为线粒体动力学。
融合通常是一种防御反应，两个线粒体可以通过融合它们的内外膜形成一个单一的管状线粒体，来增强线粒体网络的抵抗力。线粒体融合是由线粒体外膜 (OMM) 的线粒体融合蛋白 1 和 2 (Mfn1/2) 和 线粒体内膜 (IMM) 的视神经萎缩蛋白 1 (OPA1) 之间的同型和异型相互作用诱导的。线粒体融合可以决定 mtDNA、膜磷脂和呼吸相关蛋白的交换，以及三羧酸 (TCA) 循环的中间产物。因此，新形成的细胞器具有异质性的膜电位和多样化的蛋白质、代谢物和 mtDNA 池。
线粒体融合的调控机制 (左) 和示意图 (右)
相反，线粒体分裂将管状线粒体网络碎片成小的细胞器，有利于通过线粒体自噬消除去极化线粒体。
线粒体分裂主要有三步：1. 动力相关蛋白1 (Drp1) 的磷酸化 (激活)；2. Drp1 通过与包括分裂蛋白1 (Fis1)、线粒体分裂因子(Mff) 和线粒体动态蛋白 (MiD49 和 MiD51) 在内的 Drp1 受体相互作用募集到 OMM；3. Drp1 组装成环状结构，环绕并压缩线粒体，消耗 GTP，产生两个单独的细胞器 。这一过程不仅可以满足细胞增加的能量需求，还可以从整个线粒体网络中分离出膜电位低的受损线粒体组分，以维持线粒体健康。
线粒体分裂的调控机制 (左) 和示意图 (右)
在生理状态下，线粒体融合和分裂互相牵制，使线粒体达到某种动态平衡。该平衡一旦被打破，即线粒体融合和分裂受阻时，将导致线粒体功能受损，最终引发多种疾病。
线粒体自噬
线粒体自噬是指通过自噬机制选择性清除受损的线粒体，在细胞质量控制、发育等生理过程中起重要作用。线粒体自噬是对缺氧的一种关键适应性反应，以减少线粒体质量，从而限制ROS产生，并最大限度地有效利用可用氧。
众多研究表明，适度的线粒体自噬有利于维持线粒体的质量和生理功能，而过度的线粒体自噬可导致线粒体过度丧失、氧化产物大幅增加并损害细胞功能，导致神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等多种疾病的发生。
目前，介导线粒体自噬的经典通路包括：
1．PINK1-Parkin通路。在压力条件下，PINK1稳定在OMM上，促进了Parkin的招募。Parkin泛素化几种外膜成分。多聚泛素链随后被PINK1磷酸化，作为自噬机制的“吃我”信号。适配器蛋白(p62，OPTN，NDP52)识别线粒体蛋白上的磷酸化的多聚泛素链，并通过与LC3结合，启动自噬体形成。TBK1磷酸化OPTN，从而增强其与泛素链的结合亲和力。OPTN-TBK1复合物建立了促进线粒体清除的前馈机制。Gp78，SMURF1，MUL1，SIAH1和ARIH1代表了E3泛素连接酶靶向OMM蛋白在成核吞噬之前。PINK1-Parkin通路通过靶向MFN和Miro进行蛋白酶体降解来调节线粒体动力学和运动。
2.受体介导。BNIP3、NIX和FUNDC1核分裂吞噬受体定位于OMM，与LC3直接相互作用，介导线粒体清除。在线粒体损伤后，PHB2和cardiolipin外化到OMM并与LC3相互作用。不同的受体保证了不同组织和不同刺激的特异性。NIX和BNIP3磷酸化增强了它们与LC3的联系。CK2、Sc激酶和PGAM5磷酸酶均影响FUNDC1磷酸化状态，调节缺氧时线粒体动力学。
线粒体自噬通路图
线粒体生物合成
除了线粒体自噬，线粒体的生物合成也是调控线粒体质量稳态的重要方式。
线粒体生物合成是从现有线粒体产生新线粒体的过程，需要线粒体基因组和核基因组之间合作完成，受线粒体DNA和核DNA的双重控制，涉及线粒体DNA的复制以及线粒体蛋白的合成、运输。
目前的理论一致认为PGC1α/NRFs通路是调控线粒体生物合成的中心环节。据报道，氧化应激、炎症、线粒体药物毒性等内部或外部刺激可通过调节PGC1α/NRFs通路影响线粒体DNA复制及核编码线粒体蛋白的合成，进而调控线粒体的生物发生。
线粒体自噬与线粒体生物合成之间的协调作用导致受损或过剩线粒体被清除，同时产生新线粒体，维持线粒体数量以及质量，使应激条件下的细胞维持内稳态。一旦二者之间不能平衡，将会导致系统功能退化，而且促进细胞死亡。
在功能性线粒体中，应激水平决定了葡萄糖或脂肪酸氧化的代谢趋势。在功能失调的线粒体中，错误折叠蛋白的积累激活了线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），以去除异常/错误定位的蛋白。
（来源：DOI: 10.1016/j.arr.2020.101250）
线粒体相关文献剖析
Endoplasmic reticulum-mitochondria miscommunication is an early and causal trigger of hepatic insulin resistance and steatosis
J Hepatol（IF 25.083）
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.03.017
内质网(ER)-线粒体相互作用和钙交换的破坏是饮食诱导的肥胖小鼠肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性之前的早期事件，而8 周的逆转饮食同时逆转了肥胖小鼠的肝细胞器误传和胰岛素抵抗。从机制上讲，通过过表达肝脏细胞器间隔区的FATE1来破坏结构和功能性 ER-线粒体相互作用足以损害肝脏胰岛素作用和葡萄糖稳态。此外，FATE1 介导的内质网—线粒体交流障碍破坏了与脂质相关的线粒体氧化代谢并诱导肝脂肪变性。相反，通过过表达 linker （具有连接 ER 与线粒体的作用）可防止 4 周营养过剩后饮食诱导的葡萄糖不耐受。与正常人相比，糖尿病病人的肝脏 ER 和线粒体的相互作用减少，并且 ER 和线粒体的接触面积与糖尿病病人的空腹血糖和胰岛素抵抗指数等成反比。这些研究揭过表明ER-线粒体交流障碍是肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性的早期诱因，可以通过改用健康饮食来逆转，靶向 MAM（线粒体相关内质网膜）可能有助于恢复代谢稳态。
A feedback loop engaging propionate catabolism intermediates controls mitochondrial morphology
Nat Cell Biol（IF 28.824）
https://doi.org/10.1038/s41556-022-00883-2
在饲喂缺乏维生素 B12 的大肠杆菌 OP50(B-type)的线虫中，丙酸分解代谢主要经不依赖于VB12 的通路进行。其中，HPHD-1蛋白以3-HP和α-KG作为共同底物，生成丙二酸半醛(MSA)和D-2HG，后者随即通过DHGD-1蛋白催化生成α-KG，避免D-2HG在体内过度累积。在dhgd-1突变体中，过量累积的D-2HG对HPHD-1产生反馈抑制，导致3-HP的累积。过多的3-HP结合Mic60/IMMT-1蛋白，抑制其与线粒体内膜结合和内嵴形成，导致线粒体的损伤。HT115大肠杆菌(K12-type)通过激活依赖于VB12的丙酸代谢通路，以及减少宿主的丙酸(支链氨基酸)等方式，抑制宿主3-HP的产生，从而改善线粒体的结构与功能。这些研究结果揭示了饮食和肠道细菌通过调节宿主产生的 3-HP 来影响线粒体健康，确定了一个反馈回路，将 D-2HG 和 3-HP 对线粒体的毒性作用联系起来，从而为与 D-2HG 和 3-HP 相关的人类疾病提供了重要的机制见解。
Ejection of damaged mitochondria and their removal by macrophages ensure efficient thermogenesis in brown adipose tissue
Cell Metab（IF 27.287）
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.016
产热应激的棕色脂肪细胞会释放含有氧化损伤线粒体部分的细胞外囊泡 (EV)，以控制线粒体完整性并保持产热潜力。当被父母的棕色脂肪细胞重新摄取时，线粒体衍生的 EV 会降低由过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ 信号传导和线粒体蛋白（包括 UCP1）的水平。棕色脂肪细胞衍生的 EV 在体内被 BAT 驻留的巨噬细胞吸收。巨噬细胞耗竭诱导线粒体 EV 的积累，降低线粒体蛋白的表达，并抑制 BAT 对冷暴露的产热反应。这些研究结果证明了一种从棕色脂肪细胞中去除受损线粒体的替代机制，其特征在于氧化线粒体片段的细胞外消除，揭示了组织驻留巨噬细胞在 BAT 线粒体质量控制中的稳态作用。
Mitochondrial control of inflammation
Nature Reviews Immunology（IF：100.3）
https://doi.org/10.1038/s41577-022-00760-x
线粒体诱发的炎症反应可能具有致病性，并促发与自身反应相关的人类疾病的病因，许多线粒体成分和代谢产物可以作为损伤相关分子模式(DAMPs)发挥作用，当释放到胞质或细胞外环境时，就可能促进炎症反应。本文主要介绍线粒体控制炎症反应的分子机制、控制线粒体驱动性炎症的细胞通路，以及线粒体DAMPs引发的炎症反应失调的病理过程。
Mitochondrial dysfunction in aging
Ageing research reviews（IF：13.1）
https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.101955
衰老是一个复杂的过程，其特征是许多细胞器的功能下降。尽管线粒体功能障碍被认为是衰老的决定因素之一，但线粒体质量控制（MQC）在衰老中的作用仍然知之甚少。越来越多的证据表明，活性氧（ROS）刺激线粒体动态变化，并通过线粒体蛋白酶和线粒体未折叠蛋白反应加速氧化副产物的积累（UPRmt),线粒体衍生囊泡（MDV）是MQC处理氧化衍生物的前线。此外，线粒体自噬有助于去除部分受损的线粒体，以确保线粒体健康和功能正常。尽管已经探索了对MQC的大量干预措施，但过度激活或抑制任何类型的MQC甚至可能加速异常的能量代谢和线粒体功能障碍引起的衰老。本文总结了维持线粒体稳态所必需的机制，并强调MQC不平衡可能会加速细胞衰老和衰老。因此，对MQC的适当干预可以延缓衰老过程并延长寿命。
2022年国自然申请备战已拉开序幕，线粒体依然如火如荼，不同的细胞条件，不同的细胞类型，不同的生活活动特征，不同的病理背景，线粒体都需要更多深入的研究，选好标书方向就成功了一半，大家加油！
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