Science：TRIM11可预防tau，并在阿尔茨海默病中下调

原文题目：：TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease

通讯作者：XIAOLU YANG

隶属单位：宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学系和艾布拉姆森家族癌症研究所

DOI：10.1126/science.add6696

Tau病包括阿尔茨海默病（AD），最常见的痴呆形式，以及20多种其他神经退行性疾病。这些疾病在病理上由细胞内神经原纤维缠结 （NFT） 定义，该缠结由微管相关蛋白 tau 的过度磷酸化和丝状形式组成。众所周知，tau编码基因MAPT的突变会导致tau病的可遗传亚群。然而，tau如何从可溶性单体转化为不溶性原纤维聚集体仍然是个谜。研究人员知识上的这一明显差距阻碍了针对这一大类疾病的基于机制的疗法的发展。

AD大脑中TRIM11的下调及其恢复的潜在治疗益处

在散发性和遗传性tau病中，tau聚集体的积累以年龄依赖性方式发生，这表明细胞因子可能在生命早期发挥作用，以抑制tau的错误折叠和聚集。所有生命王国的生物都依靠蛋白质质量控制（PQC）系统来去除有缺陷或多余的正常蛋白质，防止蛋白质错误折叠和聚集，并溶解预先存在的蛋白质聚集体。最近的研究表明，仅在后生动物中发现的三方基序（TRIM）蛋白可能参与这些高度复杂的生命形式的PQC的多个方面。在这里，研究人员研究了TRIM系统，以寻找其在tau病发病机制中的潜在作用，研究其潜在机制，并测试其作为治疗剂的潜在效用。

研究人员检查了70多个人类TRIM，并观察到TRIM10，TRIM55，特别是TRIM11表现出强大的去除由疾病相关tau突变体形成的聚集体的能力。对来自23名AD个体和14名年龄和性别匹配的对照个体的死后脑组织中这三种TRIM的分析显示，与对照组相比，AD大脑中TRIM11蛋白（但不是mRNA）的水平显着降低，而TRIM10和TRIM55 mRNA和蛋白质水平保持不变。

图 1.筛选 TRIM 蛋白。

从机制上讲，TRIM11有三个与tau相关的活动。首先，它介导突变tau的周转和过量的正常tau。它通过与tau结合，特别是突变变体或过度磷酸化物种，并促进它们的SUMO化，导致它们的蛋白酶体降解来做到这一点。因此，TRIM11代表了tau和蛋白酶体之间的关键联系。其次，TRIM11作为tau的分子伴侣起作用，避免tau错误折叠和聚集。第三，TRIM11是tau的解聚酶，溶解先前存在的tau沉积物，包括顽固的原纤维聚集体。TRIM11 伴侣和解聚酶活性不依赖于 ATP，即使在低亚化学计量 TRIM11/tau 比率下也能高效运行。

图 4.TRIM11 是一种分子伴侣和 tau 的解聚酶，增加了其溶解度。

在各种细胞模型中，TRIM11 可防止细胞内 tau 的自发和种子聚集，使 tau 保持其功能可溶形式。在培养的原代神经元中，内源性TRIM11的下调损害，而TRIM11的表达增加促进神经元活力以及突触前和突触后点的形成。因此，TRIM11是一个重要的神经保护因子。

为了检查TRIM11在哺乳动物大脑中的作用并评估其治疗潜力，研究人员使用了多种tau病小鼠模型，包括表达熟悉的tau突变体P19L的PS301小鼠;PS19小鼠注射预先形成的tau原纤维以突出疾病表型;和3×Tg-AD小鼠，它们在两种AD相关蛋白，淀粉样蛋白前体蛋白和早老素301中表达tau P1L和家族突变。TRIM11通过腺相关病毒（AAV）载体局部递送到海马体或通过脑脊液在大脑中全面递送。在这些模型中，TRIM11抑制tau病理和神经炎症，并改善认知和运动能力。

图 5.TRIM11保持神经完整性和连通性。

这些数据表明，TRIM11在预防tau病方面起着重要作用，其下调可能有助于这些疾病的发病机制。研究人员的结果还强调了一种有效的后生动物特异性PQC系统，该系统具有单独的组件，可以使用与典型的ATP依赖性PQC系统不同的机制执行多项任务。通过小分子上调TRIM11可能是可行的，因为它的表达似乎是高度调控的。此外，研究人员的研究结果为TRIM11基因本身作为治疗剂提供了概念证明，增强了PQC能力，从而解决了各种神经退行性tau病的根本原因。

原文链接：10.1126/science.add6696

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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