西湖大学最新Cell，为男性不育症的诊断和治疗提供了新线索

精子活力对成功受精至关重要。高度修饰的双联微管(DMTs)形成精子尾部骨架，推动精子的运动。

2023年6月8日，西湖大学吴建平、南京医科大学刘明兮及浙江大学桂淼共同通讯在Cell 在线发表题为“Structures of sperm flagellar doublet microtubules expand the genetic spectrum of male infertility”的研究论文，该研究利用冷冻电镜(cryo-EM)和基于人工智能(AI)的建模技术，确定了小鼠和人类精子DMT的结构，并建立了小鼠精子DMT 48 nm重复的原子模型。总之，该工作为理解精子运动的结构基础以及相关男性不育症的诊断和治疗提供了重要线索。

精子鞭毛是一种特殊的长尾巴，它有节奏地跳动，推动精子完成漫长而艰苦的受精之旅。在每个精子鞭毛的中心有一个被称为轴突的大分子机器，它是一个由9个双联微管(DMTs)组成的圆柱形排列，围绕着一个由2个单微管组成的中心装置(CA)。这种“9+2”的排列也存在于多毛上皮细胞表面。产生液体流动的活动纤毛中每个DMT由一个圆形A小管和一个部分B小管组成，分别由13个和10个α- β小管蛋白异源二聚体组成的微管蛋白原丝组成。A小管和B小管在外结(OJ)和内结(IJ)连接，并被三根带状的原丝分开。DMTs的外部是重复的轴突复合体，包括两排轴突动力蛋白；外臂(ODA)和内臂(IDA)；调节复合体，包括径向辐条(RS)和内联蛋白-动力蛋白调节复合体(N-DRC)。轴突动力蛋白水解ATP驱动轴突运动，而RS、N-DRC和CA共同调节鞭毛和纤毛的运动。

DMT的管腔表面被微管内蛋白(MIPs)高度修饰，这对DMT的稳定性很重要。最近来自哺乳动物呼吸道纤毛和单细胞真核生物的DMT的高分辨率结构表明，来自不同生物体的DMTs含有物种特异性MIPs。然而，生物体中不同的细胞类型是否包含不同的MIP谱仍有待阐明。传统的透射电子显微镜(TEM)和冷冻电子断层扫描(cro-ET)分析表明，与呼吸纤毛轴突相比，精子轴突在DMTs的内外都含有额外的结构元素。具体来说，与呼吸DMT的A小管仅部分被占据不同，所有9个精子DMTs的整个A小管管腔大部分被填满。然而，要破译这些额外密度的身份及其在调节精子运动中的作用，需要精子鞭毛DMT的高分辨率结构。

机理模式图（图源自Cell ）

轴突蛋白，包括MIPs，在精子发生和精子运动中起着至关重要的作用。轴突蛋白的突变可导致弱精子症，这是男性不育的常见原因，其特征是精子活力缺陷。先前的研究已经发现了一组异质基因，其突变与精子鞭毛(MMAF)的多种形态异常有关，这是一种特征明显的弱精子症亚型。这些基因变异主要影响集中在DMT外轴突复合物中的蛋白质，如IDA和N-DRC。然而，这些变异只占弱精子症病例的一小部分在人类中，包括CFAP45和MNS1在内的几种MIPs的突变也与男性不育有关。值得注意的是，缺乏CFAP45的精子鞭毛运动能力下降，但形态正常，表明MIP变异可能导致MMAF不同形式的弱精子症。

该研究确定了从小鼠和人类精子鞭毛中分离的DMTs的结构，揭示精子DMTs特有的结构特征和物种特异性差异。该研究鉴定了10个精子特异性MIPs，包括A小管管腔中的7类Tektin5和结合微管内界面的FAM166家族成员。有趣的是，与小鼠精子DMT相比，人类精子DMT缺乏一些MIPs。此外，还在10种不同的MIPs中发现了与弱精子症亚型相关的变异，其特征是精子活力受损，但没有明显的形态异常。该研究强调了DMTs的保守性和组织/物种特异性，并扩大了男性不育的遗传谱。

西湖大学2020级博士研究生周伦妮、刘浩滨和南京医科大学博士研究生刘思钰为本文共同第一作者。西湖大学/西湖实验室特聘研究员吴建平、浙江大学良渚实验室/附属邵逸夫医院研究员桂淼和南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室教授刘明兮为本文共同通讯作者。该研究得到西湖大学冷冻电镜平台、高性能计算平台、质谱平台和动物中心的大力支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00528-#%20

转自：“iNature”微信公众号

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