浙江大学严庆丰团队：听神经病相关AIFM1基因突变引起凋亡诱导因子二聚体形成障碍并导致细胞凋亡增加

内容介绍

中文摘要

概要：

听神经病谱系障碍（ANSD）属于感音神经性耳聋，其特征为内毛细胞和/或听觉神经元的功能异常，但外毛细胞的功能正常。在听力障碍患者中，听神经病谱系障碍的发病率高达15%。我们前期通过突变筛查、生物信息学分析和蛋白表达等检测，在ANSD家系和某些散发病例中发现了凋亡诱导因子1（AIFM1）基因的几种点突变。为阐明AIFM1突变体的致病机制，本文使用CRISPR/Cas9系统构建了凋亡诱导因子（AIF）蛋白敲除的细胞系，及其稳定转染野生型和突变型AIF蛋白（p.T260A、p.R422W和p.R451Q）的细胞系，并且分析了AIF蛋白结构、AIF与辅酶的亲和力及细胞凋亡等情况。结果显示，上述AIF突变体可导致AIF蛋白二聚体形成障碍，损害AIF蛋白的生理功能。突变型AIF蛋白的还原速率显著低于野生型AIF蛋白。且在AIF突变型细胞系中，AIF蛋白的二聚体含量仅为AIF野生型细胞系的34.5%～49.7%，导致非caspase依赖性细胞凋亡。AIF突变型细胞系中凋亡细胞的平均百分比为12.3%～17.9%，显著高于对照组的6.9%～7.4%。特别是，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）处理显著提高AIF突变型细胞中的AIF蛋白二聚体含量，从而降低细胞凋亡。结果表明：AIFM1突变引起AIF蛋白二聚体形成障碍，使得细胞凋亡增加，导致ANSD发生；NADH是ANSD的潜在治疗药物。我们的研究结果有助于阐明ANSD的发病机制，并提供新的治疗方案。

关键词组：

听神经病谱系障碍；凋亡诱导因子1（AIFM1）基因突变；二聚化；非caspase依赖性细胞凋亡；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）处理

作者：

邱悦，王洪阳，潘华晔，关静，严磊，范明杰，周辉，周煊皓，吴楷文，贾则晓，庄倩倩，雷昭莹，李梦瑶，丁雪，林爱福，付勇，张冬，王秋菊，严庆丰

本文引用格式：

Yue QIU, Hongyang WANG, Huaye PAN, Jing GUAN, Lei YAN, Mingjie FAN, Hui ZHOU, Xuanhao ZHOU, Kaiwen WU, Zexiao JIA, Qianqian ZHUANG, Zhaoying LEI, Mengyao LI, Xue DING, Aifu LIN, Yong FU, Dong ZHANG, Qiuju WANG, Qingfeng YAN. AIFM1 variants associated with auditory neuropathy spectrum disorder cause apoptosis due to impaired apoptosis-inducing factor dimerization[J]. Journal of Zhejiang University Science B, 2023, 24(2): 172-184.

http://doi.org/10.1631/jzus.B2200081

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本文转自“浙大学报英文版”

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