Cell：一种肠道分泌的肽抑制睡眠唤醒能力

背景

睡眠起源于动物进化的早期，在不同物种之间具有相似的特征。睡眠的数量和质量对健康都很重要，睡眠质量取决于时间、入睡的潜伏期、醒来的频率和持续时间以及睡眠深度。深度睡眠尤其具有恢复性，它需要阻止大多数环境信号唤醒大脑。那些太容易醒来的人，即使睡了足够的时间，也经常会感到无法恢复。在任何模型中都没有很好地描述过睡眠期间唤醒性被抑制的机制。

简介

2023年3月17日，来自美国哈佛医学院的Iris Titos及其团队在Cell (IF: 38.637)杂志上发表名为A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep的研究[1]。

研究亮点

1、丰富的膳食蛋白质可以使果蝇和老鼠不易从睡眠中醒来。

2、食物中的蛋白质会激活果蝇肠道中的细胞来分泌肽CCHa1。

3、CCHa1向大脑多巴胺神经元发出信号，调控感觉反应性。

4、睡眠期间，不同的感觉模式可以由独立的机制控制。

主要结果

肽及其受体调节性唤起

在强超唤醒表型中，当神经肽CCHa1或其受体CCHa1R耗尽时产生的表型 (图1A)，约85%的动物对低强度刺激做出反应 (图1B)。羧酰胺类 (CCHa1和CCHa2)调控嗅觉反应和昼夜节律行为 (CCHa1)以及摄食和生长 (CCHa2)。CCHa1的受体与哺乳动物G蛋白偶联受体胃泌素释放肽受体 (GRPR)同源，GRPR调控瘙痒感、社交互动、恐惧记忆巩固、呼吸、食物摄入和昼夜节律。定量RT-PCR显示了CCHa1和CCHa1R (而非CCHa2和CCHa2R)的RNAis特异性。

饮食中的蛋白质促进了哺乳动物的感觉中断

在确定唤醒小鼠约50%时间所需的刺激强度后，我们询问反应性是否受饮食影响。在测试前5天，小鼠被喂食标准或富含营养的卡路里值相似的饮食，这不会影响它们的体重。在每个实验中，在一个平台上放置两个小室，其中一个小室的小鼠喂食正常饮食，另一个小室的小鼠喂食富含蛋白质的饮食。与果蝇类似，饮食富含蛋白质的小鼠更难醒来 (图4A)，尽管它们在高强度刺激下会迅速做出反应，排除了一般性损伤 (图4A)。当食物中富含糖 (图4B)或脂肪 (图4C)时，唤醒性没有变化。

肠道产生的CCHa1信号传递给大脑中的多巴胺能神经元

我们再次对果蝇进行研究，研究肠道信号如何影响睡眠。肠内分泌细胞产生的肽通过循环与树突末梢或激素接触时可发出突触信号。产生CCHa1的细胞位于果蝇肠道神经分布不全的区域，这表明是激素作用。为了找到肽在哪里被接收来调节听觉能力，我们在神经元群体中消耗了受体，并测试了对振动的反应。当CCHa1受体从胆碱能细胞 (Cha-Gal4)、八胺能细胞 (Tdc2-Gal4)、谷氨酸能细胞 (vGlut-Gal4)或昼夜节律细胞 (Tim-Gal4)中消失时，果蝇不会过度觉醒 (图5A)。虽然一种多巴胺能驱动因子 (TH-Gal4)没有产生表型，但另一种多巴胺能驱动因子 (Ddc-Gal4)导致睡眠 (图5A)和清醒时反应性增加。Ddc-Gal4标记了多巴胺能神经元的PAM簇 (80-90个神经元/大脑半球)，而TH-Gal4没有，这表明这些是相关的细胞。PAM簇被CCHa1R调控元件控制下表达的两种不同的Gal4s标记，支持受体在这里表达的观点。

结论及展望

抑制感官唤醒对睡眠至关重要，深度睡眠需要更强的感官抑制。睡眠中的动物在很大程度上忽视周围环境的机制还没有得到很好的理解。我们的研究表明，当饮食富含蛋白质时，睡眠中的果蝇和老鼠对机械振动的反应受到更好的抑制。在果蝇中，我们描述了一种信号通路，通过该通路，有关摄取的蛋白质的信息从肠道传递到大脑，以帮助抑制觉醒。肠道中较高的蛋白质浓度导致肠内分泌细胞释放肽CCHa1的活性增加。CCHa1向大脑中的一小群多巴胺神经元发出信号，以调控它们的活动;多巴胺能活动调控动物对振动的行为反应性。CCHa1通路和饮食蛋白质不影响对所有感官输入的反应，这表明在睡眠期间，不同的信息流可以通过独立的机制被控制。

DOI

10.1016/j.cell.2023.02.022

参考文献

1. Titos Iris,Juginović Alen,Vaccaro Alexandra et al. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep.[J] .Cell, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！