Gastroenterology：肠道微生物胆汁酸调控及其与消化系统健康和疾病的相关性

背景

DNA测序和质谱分析的数据获取成本降低，加上生物信息学流程的改进，导致对肠道微生物群进行功能表征的研究数量增加。这些功能表征方法超越了传统微生物群研究产生的分类清单，包括鸟枪法宏基因组学 (表征总DNA)、宏转录组学 (RNA)、宏蛋白质组学 (蛋白质)和代谢组学 (小分子)。虽然这些新的“组学”方法扩大了我们对肠道微生物群如何潜在影响宿主生理的理解，但它们在很大程度上仍然是相互和假设生成的。

简介         

2023年2月23日，来自美国加州大学圣地亚哥分校的Kelly A. Fogelson及其团队在Gastroenterology (IF: 33.883)杂志上发表名为The Gut Microbial Bile Acid Modulation and its Relevance to Digestive Health and Diseases的研究[1]。

研究要点

人类肠道微生物群与许多消化系统疾病相关，但其代谢产物的特征却不太明确，部分原因是非靶向代谢组学的成本较高，部分原因是缺乏处理数据的能力。在本综述中，我们重点讨论了关于肠道微生物产生的胆汁酸库的快速扩展信息，包括胆汁酸对广泛的宿主生理过程和疾病的影响，同时也讨论了短链脂肪酸和其他重要的肠道微生物衍生代谢物的作用。特别值得注意的是，肠道微生物群衍生的代谢物在全身的作用，影响范围从肥胖到衰老，再到传统上被认为是神经系统疾病的疾病，但现在认为这一疾病受到肠道微生物群及其产生的代谢物的强烈影响。我们还强调了通过改变肠道微生物群来改善健康或治疗疾病的新作用，包括“改造天然细菌”(engineered native bacteria)方法，即从患者身上获取细菌菌株，对其进行改造，以改变代谢，然后重新引入这些菌株。综上所述，对来源于肠道微生物群的代谢物的研究将提供对广泛的生理和病理生理过程的见解，并具有开发胃肠道疾病或涉及胃肠道疾病的诊断和治疗新方法的巨大潜力。

主要结果

关键微生物介导的代谢产物

在许多研究和生理系统中，两类特定的细菌代谢功能反复出现，它们是BA的生物转化 (图1)和短链脂肪酸 (SCFA)的生成 (图2)。在过去两年中，通过非靶向质谱法意外发现了许多新的BA，因此前者目前引起了极大的兴趣。BAs和SCFAs均有高度不同的昼夜波动，尤其是回肠中的BAs (Dantas Machado, Cell Reports in press)，它们是肠道和肝脏昼夜节律的潜在引导信号。因此，它们可能在多种稳态和生理过程，以及在癌症、衰老、炎症和代谢等疾病中发挥重要作用。然而，在已发表的研究中，这些日变化很少被解释，这可能导致对BAs在疾病过程中的作用的研究结果经常相互矛盾，并影响研究的重复。然而，这些代谢物作为环境、营养和微生物群介导的信号的重要性怎么强调也不过分。因此，我们主要关注BAs的新发现，综述SFCAs的重要性，然后简要概述其他一些重要的代谢物，并参考最近的综述，更详细地涵盖这些主题。

图1. 细菌胆汁酸生物转化

胆汁酸

未偶联和次级BAs在腔内细菌和许多宿主代谢过程之间形成了关键联系。BA信号通路，包括核激素受体法尼类X受体 (FXR)和G蛋白偶联BA受体1  (TGR5)，是有效的代谢调控通路，在小鼠模型和人类之间高度保守。BA还激活其他核激素受体，包括妊娠X受体 (PXR)、组成型雄甾烷受体 (CAR)、维生素D受体 (VDR)、肝脏- X受体α和β (LXRα/β，NR1H3)、RAR相关的孤儿受体γt (RORγt)、以及G蛋白偶联受体，包括鞘氨氮1-磷酸受体2 (S1PR2)，拓宽了它们的功能范围。FXR在肝脏、回肠和肾脏中表达最多，在心脏、卵巢、胸腺、眼睛、脾脏、免疫细胞、神经组织和睾丸等外周组织中表达较少。尽管FXR对宿主代谢过程有广泛的影响，但其最被充分研究的作用与它对肝脏从胆固醇合成初级BA的调控有关。虽然FXR对脂质和葡萄糖调节的调控在过去十年中已经有了更好的描述，但这种受体对其他生理系统的影响，如血脑屏障和生殖，直到最近才被描述出来。TGR5存在于肠道L细胞、免疫细胞如Kupffer细胞、肌肉和棕色脂肪组织 (BAT)中。此外，TGR5在胆囊、肺、脾、肝、骨髓和胎盘中高度表达。总的来说，外周组织中BA激活的TGR5在调控宿主能量稳态中的作用研究最为充分。

短链脂肪酸

当肠道微生物在大肠中将膳食纤维发酵成丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐时，就会产生短链脂肪酸 (图2)。短链脂肪酸也可以从蛋白质的微生物发酵中获得，尽管这一过程主要产生支链氨基酸。膳食纤维转化为短链脂肪酸涉及广泛分布在肠道细菌类群中的酶促反应。肠道微生物群用于获得短链脂肪酸的通路和前体可适应营养变化，尽管营养变化，仍能维持必要的短链脂肪酸水平。例如，丁酸盐可以由蛋白质通过赖氨酸通路合成，但最常见的乙酰辅酶A前体形式是通过乙酰辅酶A通路形成的。此外，一项体外研究表明，来自人类供体的粪便来源的微生物群落在与不同的不可消化碳水化合物孵卵后，可适应性地产生SCFAs。特定的细菌被刺激以响应特定的碳水化合物底物，总的来说，尽管肠道微生物群组成在个体间存在差异，但对这些底物的反应可再现SCFA产生。

图2. 微生物产生的短链脂肪酸及其对宿主代谢和消化疾病过程的关键影响

结论及展望

尽管既往的研究投入了大量的精力和金钱，但微生物群介导的疗法，如粪便微生物群移植、益生菌、益生元、粪便胶囊和工程活细菌疗法，在其对人类消化系统疾病的使用和疗效方面仍然有限。更好地理解与疾病相关的微生物群组成变化的功能，以及这些组成变化的功能含义，可能会导致绕过微生物群本身并作用于这些次级因子调控的受体的干预措施。目前的人体研究还没有旨在阐明肠道微生物群是否可以解释各种疾病流行的性别和种族差异。一旦从动物研究或更大规模的临床试验中确定了潜在的机制，这将需要更多精心设计的研究。虽然在利用多组学方法对肠道微生物群进行功能表征方面取得了重大进展，但该领域仍需要实质性改进，以改善人类健康和疾病背景下的数据解释和应用。为了了解肠道微生物群导致消化系统疾病的确切机制，需要克服追踪微生物产生的代谢物的特定细菌起源的重大挑战。正在开发先进的分析技术，整合多个组学数据集，以追踪微生物产生的代谢物的来源，并确定与疾病状态相关的关键代谢物。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508523001610?via%3Dihub

参考文献

1.Fogelson Kelly A,Dorrestein Pieter C,Zarrinpar Amir et al. The Gut Microbial Bile Acid Modulation and its Relevance to Digestive Health and Diseases.[J] .Gastroenterology, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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