Nature： 24小时生物钟的机制

论文ID

题目：From primordial clocks to circadian oscillators

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年3月22日

通讯作者单位：布兰迪斯大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05836-9

主要内容：

生物钟是由昼夜循环控制的生化振荡器，在许多生物过程中起着核心作用。这种振荡器的最早形式的机制涉及蛋白质KaiB和KaiC，它们协调在KaiC中添加和去除磷酸基团。

所有生物体在预测环境变化时都会获得进化优势，就像我们观看天气预报并决定在可能下雨天携带雨伞时受益一样。生活在地球表面的生物已经暴露在光暗循环中数十亿年。不出所料，他们已经进化出一种内部机制来跟踪这种24小时的节奏——生物钟。到目前为止，已知最简单的生物钟是在一种名为Synechococcus elongatus的蓝藻中发现的，它由三种蛋白质组成：KaiASE, KaiBSE 和KaiCSE. KaiCSE是核心时钟蛋白，在KaiASE,的帮助下，其两个氨基酸残基在白天依次磷酸化（添加了磷酸基团）。在夜间，这些残基在KaiBSE的帮助下被去磷酸化。然而，许多生物缺乏KaiA，这表明存在一种机制未知的更基本的时钟。

作者使用生物信息学、生化和结构工具的组合研究了紫色细菌红杆菌的原始生物钟系统。尽管缺乏KaiA蛋白，但KaiBCRS仍然有昼夜节律振荡。然而，与S. elongatus系统不同，体外KaiBCRS不是一个自我维持的时钟，而是像沙漏一样运作。

作者发现 KaiBCRS 的 24 小时振荡取决于白天和黑夜之间细胞中ATP分子与ADP分子比例的变化。奇怪的是，作者发现KaiCS的羧基末端R蛋白质比KaiCSE长50多个氨基酸残基。当作者求解了X射线晶体结构的夜晚，未磷酸化，构象的KaiCRS，作者发现这个扩展区域形成了一个12螺旋的“盘绕线圈”域，其中螺旋像绳索一样相互缠绕。这些线圈相互作用将两个KaiC六聚体保持在一起形成十二聚体。使用冷冻电子显微镜（cryo-EM），作者还获得了当天的结构，磷酸化，KaiCRS。为了从夜间结构切换到白天结构，所有螺旋交换其盘绕线圈伙伴（图1a）。这种构象变化向相反的六聚体行进约100 ångström，到达残基网络，这些残基网络像多米诺骨牌一样依次改变其位置，将信号再传播40 Å到KaiC酶的催化位点（图1b）。这种运动使 KaiC 开始去磷酸化，因此对于时钟功能至关重要。

作者的研究揭示了原始生物钟的内部运作，让我们一瞥昼夜节律的起源。通过进化，Kai系统获得了第三种蛋白质KaiA，使系统独立于环境线索来“重置”时钟，从而创造了一个真正强大的昼夜节律振荡器。有趣的是，在KaiBC中看到的线圈 - 线圈构象变化RS类似于允许称为动力蛋白的人类蛋白质家族在整个细胞中通过称为微管的细丝运输细胞内货物的机制。这种类似的机制被用于细胞运输并设置24小时制是令人震惊的，并代表了在分子尺度上趋同进化的证据 - 相似特征的独立进化。在确定了最原始的时钟是如何工作的之后，作者现在专注于研究更复杂的时钟的机制，例如果蝇和人类的时钟。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05836-9

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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