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题目：RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年3月22日
通讯作者单位：布鲁塞尔自由大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05838-7
主要内容：
由上皮细胞引起的癌症通常含有具有另一种细胞类型（间充质细胞）特征的肿瘤细胞。皮肤癌的小鼠模型提供了为什么这些细胞抵抗治疗的见解。
现代癌症治疗方法，如“靶向”药物或利用免疫系统的疗法，极大地推进了许多类型肿瘤的治疗选择。然而，化疗失败是治疗成功的关键限制因素。作者解释了为什么会出现这种治疗耐药性。
在由上皮细胞（排列在身体表面）引起的癌症中，治疗耐药性与称为上皮-间充质转化（EMT）的过程密切相关。在EMT期间，上皮起源的癌细胞逐渐失去其上皮特征，并获得另一种细胞类型——间充质细胞的特征（图1）。这些新获得的特征使癌细胞能够侵入周围组织并扩散到身体的其他部位。
含有接受EMT的细胞的癌症与不良的临床预后有关，这通常是由化疗耐药性驱动的。尽管已经确定了EMT支持癌症扩散的不同分子机制，但EMT在促进治疗耐药性中的作用尚不清楚。
EMT对正常的胚胎发育至关重要，在伤口愈合中起着关键作用。但是上皮癌细胞可以利用其先天的能力进行EMT以移动并逃离初始（原发性）肿瘤部位。在EMT期间，细胞经历广泛的形状变化，失去沿细胞一个轴的特征不对称性（顶端 - 基底极性）及其细胞间的接触。它们的代谢和转录特性也发生了惊人的变化。许多研究表明，这种EMT驱动的重新布线可以有利于对癌症药物的耐药性，例如通过上调耐药性或细胞存活途径所需的基因。然而，许多这些研究的局限性在于它们是在体外进行的，并且通常不清楚所鉴定的细胞机制是否也驱动体内原发性肿瘤的EMT相关治疗耐药性。
为了解决这个问题，作者研究了为什么原发性皮肤肿瘤中的EMT细胞在体内抵抗化疗。作者使用化疗药物顺铂和5-氟尿嘧啶的组合来治疗经过基因工程改造发展为皮肤肿瘤的小鼠。这种药物组合目前是这类皮肤癌晚期患者的标准化疗方法，它通过诱导可以杀死癌细胞的DNA损伤起作用。作者发现，32%的皮肤肿瘤对这种治疗没有反应，并且大多数这些耐药肿瘤（70%）完全由经过EMT的细胞组成，并且对药物诱导的细胞死亡具有内在抵抗力。
作者在他们的研究中确定了一种叫做RhoJ的蛋白质是EMT相关化疗耐药性的罪魁祸首。RhoJ属于称为Rho GTPases的酶家族，其功能是分子开关。它们控制称为肌动蛋白丝的纤维子集的动态重组，这些纤维构成细胞内部结构（细胞骨架）的一部分。这些丝状蛋白质聚合物的重塑是许多与EMT相关的细胞形状变化的核心。尽管许多Rho GTP酶先前被证明在癌症相关EMT期间失调，并且在癌症进展和扩散（转移）中起作用，RhoJ的参与以前是未知的。
作者表明，RhoJ的表达水平高于正常水平，特别是在接受EMT的小鼠皮肤肿瘤细胞中。RhoJ帮助EMT肿瘤细胞抵抗化疗药物造成的致命DNA损伤。
作者进行了广泛的生物分子分析，以阐明RhoJ驱动化疗耐药性的分子机制。他们最引人注目的发现之一是，RhoJ促进化疗后EMT肿瘤细胞中DNA损伤的修复和DNA复制的“休眠起源”的激活。休眠起源是复制基因组的细胞机器的备用起始位点。当DNA复制机制遇到障碍时，例如顺铂和5-氟尿嘧啶等药物诱导的障碍，它们确保及时复制DNA。
因此，用这些药物治疗导致缺乏RhoJ的EMT肿瘤细胞中的DNA损伤水平高于含有这种酶的细胞，并诱导多种功能失调的DNA复制（也称为复制应激）和相关问题的迹象。这些发现对于未来基于RhoJ的治疗方法具有重要意义，因为它们表明RhoJ通过使肿瘤细胞能够修复DNA损伤并耐受否则会杀死它们的复制问题来促进治疗耐药性。
RhoJ（一种调节肌动蛋白-丝动力学的信号蛋白）如何实现这种治疗耐药性？大量数据表明，核肌动蛋白丝在指导DNA修复动力学方面发挥作用。与此一致，作者表明，RhoJ介导的DNA修复和复制应激耐受性确实取决于酶诱导核肌动蛋白丝形成的能力。
作者的发现将RhoJ依赖性肌动蛋白丝重塑与治疗耐药EMT肿瘤细胞中的基因组维持机制牢固地联系起来。然而，这种肌动蛋白丝如何支持DNA修复和激活额外复制起源的精确分子细节仍有待阐明。可能且并非相互排斥的情况包括肌动蛋白依赖性DNA损伤位点的重新定位和功能失调的DNA复制到细胞核中具有修复能力的区域，特别是核外围，以及肌动蛋白介导的复制和DNA修复因子在DNA上的负载。
作者的研究显着证明了体内癌症模型在剖析癌症治疗耐药性背后的分子生物学方面的力量，特别是涉及EMT的分子生物学。然而，癌症模型的局限性可能是癌症的遗传多样性以及它们具有不同细胞起源的事实，这通常排除了对其生物学的机制概括。
例如，RhoJ在黑色素瘤皮肤癌细胞中也高度表达，其中它通过另一种机制促进对DNA损伤诱导剂的治疗耐药性：也就是说，它禁用DNA损伤传感，从而避免由转录因子蛋白p53诱导的细胞死亡。作者使用的皮肤癌模型缺乏p53，这可能解释了作者发现的不同RhoJ相关治疗耐药机制。
这些发现突出了处理临床中遇到的一系列分子肿瘤亚型的挑战。未来的研究应该解决RhoJ依赖性DNA修复和复制应激耐受性是否驱动其他EMT相关癌症对DNA损伤诱导化疗药物的抵抗力。
鉴于细胞骨架重塑在癌症进展和转移中的突出作用，Rho GTP酶（如RhoJ）构成了有希望的化疗靶点，特别是对于对当前治疗具有抗性的癌症。尽管鉴定靶向Rho GTP酶或其下游蛋白的临床有效抑制剂已被证明具有挑战性，但几种化合物和先导药物显示出前景。它们的发展应继续成为基础和临床癌症研究的目标。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05838-7
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