Nat Biotechnol | 中山大学杨建华/屈良鹄发现新类型非编码RNA调控RNA剪接和修饰

Kink-turn(K-turn)是一种三维RNA结构，存在于所有三个主要的系统发育域。

2023年4月10日，中山大学杨建华及屈良鹄共同通讯在Nature Biotechnology（IF=68）在线发表题为“RIP-PEN-seq identifies a class of kink-turn RNAs as splicing regulators”的研究论文，该研究通过RIP-PEN-seq将一类kink-turn RNAs识别为剪接调控因子。该研究开发了RIP-PEN-seq方法来识别由K-turn结合蛋白15.5K结合的RNAs的全长序列，并在人和小鼠中发现了一种以前未被描述的具有反向K-turn基序的RNAs (bktRNAs)。所有bktRNAs在其固定的末端位置都有两个一致的序列基序，具有复杂的折叠特性、表达和进化模式。

该研究发现高度保守的bktRNA1引导甲基转移酶纤颤蛋白在人体内安装U12小核RNA的RNA甲基化。bktRNA1的缺失通过削弱ZCRB1到小剪接体的募集，导致U12型内含子的整体剪接调控异常。大多数bktRNAs通过与15.5K蛋白相互作用来调节局部内含子的剪接。综上所述，作者的发现表征了一类小RNAs，并揭示了另一层基因表达调控，涉及bktRNAs之间的串扰、RNAs剪接和RNA甲基化。

RNA结构基序赋予RNA结构的多样性，以调节各种生物过程。K-turn是信使RNA (mRNAs)和非编码RNA (ncRNAs)中最常见的三维(3D) RNA结构基序。K-turn结构的典型特征是一个典型的茎(C-茎)，接着是一个不对称的3-核苷酸(3-nt)凸起，以及3 '非典型茎(NC-茎)2,3上的G•A和A•G碱基对。自然发生的K-turn通常作为RNAs结合蛋白(RBPs)的特定结合位点，包括古生菌中的L7Ae5蛋白和其他同源物YbxF、YlxQ6和15.5-kDa蛋白(15.5K)。值得注意的是，K-turn及其结合蛋白的独特构象性质使得K-turn在维持各种类型RNAs的正确结构和生物学功能方面发挥关键作用。

K-turn结构基序在各种类型的ncRNA家族中反复被观察到，并在RNA代谢中发挥重要作用。在真核生物中，著名的K-turn ncRNAs是box C/D小核仁RNAs (snoRNAs)和U4/U4atac小核RNAs (snRNAs)。C/D box位于box C/D RNA末端对上，形成末端K-turn基序。15.5K蛋白识别C/D box RNAs的K-turn结构基序，启动小核仁核糖核蛋白(snoRNP)组装，对核糖体RNAs (rRNAs)和snRNAs进行位点特异性的2'-O甲基化，这对核糖体的功能保真性和基因表达至关重要。

15.5K蛋白还与U4和U4atac的5 '茎环中相同的K-turn结构基序结合，促进主剪接体和小剪接体的组装。U4atac K-turn结构母基的突变已被证明会损害15.5K蛋白的结合，并导致各种疾病，如Taybi-Linder综合征(TALS/MOPD1)、 Roifman综合征(RFMN)和Lowry-Wood综合征(LWS)。然而，K-turn结构在转录组中的流行程度、机制和功能在很大程度上仍然未知。

bktRNAs对内含子剪接的局部调控模型（图源自Nature Biotechnology ）

总之，该研究表明bktRNAs形成一类转录后调节因子，可能有助于RBPs通过碱基配对相互作用识别底物，并且通常在调节其结合伴侣15.5K以调节局部内含子的剪接中起作用。该研究表明，由bktRNA1缺失引起的单一甲基化改变有助于整体剪接异常，bktRNAs可以作为内含子剪接的局部调节因子。总的来说，这些发现为基因表达的控制增加了另一层复杂性，包括RNA剪接、RNA甲基化和bktRNAs之间的串扰。

中山大学生命科学学院李斌特聘副研究员，刘树榕特聘副研究员，郑武健博士后，刘安瑞博士研究生和喻鹏博士为本文的共同第一作者。中山大学生命科学学院杨建华教授和屈良鹄教授为本文通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-023-01749-0

转自：“iNature”微信公众号

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