NCB | 北京大学刘颖团队发现ILF3是mTORC1依赖性氨基酸感应的介质

雷帕霉素复合物1 (mTORC1)的机制靶点是整合营养信号和协调代谢以控制细胞生长的重要枢纽。氨基酸信号由传感器蛋白检测并传递到GATOR2和GATOR1复合物以控制mTORC1活性。

2023年4月10日，北京大学刘颖团队在Nature Cell Biology（IF=28）在线发表题为“Genome-wide CRISPR screens identify ILF3 as a mediator of mTORC1-dependent amino acid sensing”的研究论文，该研究通过全基因组CRISPR筛选将ILF3鉴定为mTORC1依赖性氨基酸感应的介质。该研究进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选，结合基于pS6荧光激活细胞分选分析的mTORC1活性测定，以确定mTORC1依赖氨基酸传感的潜在调控因子。

该研究将重点放在白细胞介素增强子结合因子3 (ILF3)上，它是筛选中的候选基因之一。ILF3将GATOR复合物拴在溶酶体上以控制mTORC1。在GATOR2组分WDR24中添加溶酶体靶向序列，绕过了ILF3调节氨基酸依赖的mTORC1信号通路的要求。ILF3在人类和小鼠细胞中发挥着进化保守的作用，在线虫中调节mTORC1通路，能够控制自噬活性和调节衰老过程。

雷帕霉素复合物1 (mTORC1)的机制靶点是细胞生长的主要调节因子，可感知氨基酸水平。在氨基酸的作用下，mTORC1被Rag GTPases募集到其激活位点溶酶体中。Rag GTPases形成由RagA/B和RagC/D组成的异二聚体复合体。氨基酸诱导RagA/B与GTP结合，RagC/D与GDP2结合。两种蛋白质复合物，命名为GATOR1和GATOR2，已被确定作用于Rag GTPases上游，调节mTORC1。GATOR1响应氨基酸缺乏，作为Rag GTPases的GTPases激活蛋白(GAP)，抑制mTORC1，而GATOR2响应氨基酸充足，抑制GATOR1，并正向调节mTORC1。

有趣的是，所有先前确定的细胞质氨基酸传感器都通过与GATOR复合物的相互作用将氨基酸信号转导到mTORC1。所有GATOR蛋白在物种间高度保守。Seh1相关(SEA)复合物是在酿酒酵母中被鉴定和鉴定的，而其在哺乳动物中的对应物(GATOR复合物)则被报道控制mTORC1信号通路。与8个GATOR蛋白形成两个不同的复合物不同，SEA蛋白形成一个蛋白质复合物。

SEA复合物本身可以直接与液泡膜相互作用，而GATOR复合物需要其他蛋白质(如GATOR1的KICSTOR复合物)来进行溶酶体定位。鉴于GATOR/SEA复合物在氨基酸传感中的重要性，以及它们之间的差异，关于两种GATOR复合物之间的协调调节以及GATOR复合物溶酶体定位所需的蛋白质，仍有许多问题有待解决。

ILF3在Rag GTPases上游和GATOR复合物下游发挥作用，调节mTORC1活性（图源自Nature Cell Biology ）

该研究关注到一个候选基因ILF3，并表明其编码蛋白将GATOR复合物与溶酶体连接以控制mTORC1信号通路。ILF3在调节mTORC1途径和调节自噬活性和衰老方面起着进化保守的作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01123-x

转自：“iNature”微信公众号

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